پدر و مادر وی معلم بودند او به تشویق برادر بزرگ خود آموزش تار را آغاز نمود. مدت پنج سال در کلاس‌های شبانه هنرستان موسیقی با مکتب وزیری و تئوری موسیقی غربی آشنا گردید و موسیقی را نزد استادانی چون علی اکبر شهنازی، حبیب‌الله صالحی فرا گرفت. در دوره دبیرستان؛ ارکستری به نام ارکستر رادیو گلها را راه‌اندازی کرده بود. همچنین در دوره دبیرستان به دعوت حسین دهلوی به ارکستر صبا دعوت شد.

پس از پایان هنرستان به دانشکده موسیقی راه یافت و به تکمیل آموخته‌هایش پرداخت. آموزش ردیف میرزا عبدالله با نورعلی خان برومند سر آغاز نوینی برای حضور بیشتر در دریای پر معنای موسیقی قدیم ایرانی بود که این آموزش تا آخرین دقایق حیات نورعلی خان برومند ادامه یافت. لطفی ردیف آوازی و تصنیف قدیمی را نزد عبدالله دوامی و سه تار را نزد سعید هرمزی آموخت.

لطفی در سال ۱۳۴۳ جایزه نخست موسیقی‌دانان جوان را نیز کسب کرد.
او پس از تاسیس مرکز حفظ و اشاعه موسیقی رادیو و تلویزیون ایران با مدیریت فنی برومند در جشن هنر شیراز شرکت کرد که حاصل آن بازسازی و احیای مکتب سید حسین طاهرزاده بود. در جشنواره موسیقی جشن هنر در سال ۱۳۵۴در شیراز به همراه محمدرضا شجریان و ناصر فرهنگ‌فر به اجرای راست پنجگاه پرداخت که بسیار مورد توجه قرار گرفت.

محمدرضا لطفی به مدت سه سال به عنوان مربی آموزشی با کانون پرورش کودکان و نوجوانان و دو سال در مرکز گرد آوری و شناخت موسیقی رادیو و تلویزیون به همکاری پرداخت . او از سال ١٣٥٣ به همکاری با رادیو ایران و گروه موسیقی دانشگاه تهران مشغول گردید و پس از آن از این سمت استعفا کرد. در سال ۱۳۵۴ گروه شیدا را راه‌اندازی کرد و به همراه گروه عارف به سرپرستی حسین علیزاده به بازخوانی و اجرای دوباره آثار شیدا ، عارف ، درویش خان ، رکن الدین مختاری و...پرداخت.

او پس از پیروزی انقلاب اسلامی به مدت یکسال و نیم سرپرستی دانشکده هنرهای زیبا دانشگاه تهران را عهده دار بود و در دوران اوج گیری انقلاب، کانون موسیقی چاووش را با همکاری هنرمندانی چون هوشنگ ابتهاج، شهرام ناظری، حسین علیزاده، پرویز مشکاتیان، علی اکبر شکارچی و ... راه اندازی کرد که حاصل این فعالیت ٩ نوار موسیقی چاوش است که به گفته بسیاری از اساتید از بهترین کارهای موسیقی ایران به شمار می‌روند. پس از انحلال چاووش بعد از سفرهای زیادی که برای کنسرت به ایتالیا، فرانسه و آلمان کرد، در سال ١٣٦٤ با مهاجرت به خارج از کشور دور تازه ای از فعالیتهای هنری خود را آغاز نمود و در کشورهای مختلف با برگزاری کنسرتها و سمینارهای گوناگون به شناساندن موسیقی قدیمی ایران مبادرت ورزید. همچنین در همان سالها مرکز فرهنگی هنری شیدا را در واشنگتن تاسیس کرد.
وی سال ٨٠ پس از سال ها دوری از وطن به ایران بازگشت و در مکتب خانه میرزا عبدالله و کانون شیدا به تدریس علاقه مندان موسیقی مشغول بود.

ازجمله آثار و فعالیت‌ها و کنسرت‌های وی می‌توان به تصنیف های " بمیرید بمیرید" ، " به یاد عارف " ، "داروگ" ، "ناز لیلی"، "کوچه سار شب" ، "کنسرت نوا "(جشن هنر شیراز) ، کنسرت راست پنجگاه (جشن هنر شیراز) ، کنسرت سه گاه (کنسرت طوس) ، بازسازی آوازهای قمر ، بازسازی آثارگذشتگان ، به یاد درویش خان ، به یاد طاهر زاده ، موسیقی فیلم حاجی واشنگتن ، چاووش ها، آلبوم کتاب و صفحه گرامافون موسیقی آوازی ایران (ردیف عبدالله دوامی) ، نوارهای ردیف موسیقی ایران (یادواره برومند) ، چشمه نوش ، رمز عشق ، پرواز عشق، بسته نگار، کنسرت‌های انفرادی در شهرهای مختلف ایتالیا ، کنسرت‌های گروهی متعدد در شهرهای لس آنجلس، سانتیاگو، سانفرانسیسکو، شیکاگو، بوستن ، نیویورک و واشنگتن، ساخت دهها تصنیف و قطعه ضربی دیگر از جمله تصنیف حصار و پیش درآمد اصفهان ، تعداد زیادی بداهه نوازی در دستگاههای مختلف ، کتابهای " شور مادر دستگاه هاست " ، کتاب سال شیدا (چهار جلد)، مجموعه مقالات موسیقی و تعدادی مقاله و... اشاره کرد.